Blutfettregulierende Monacoline des Roten Reismehls
Die therapeutische Hauptkomponente für die Lipidregulation ist das Monacolinspektrum im roten Reismehl.
Das Spektrum setzt sich aus verschiedenen Monacolintypen zusammen, die in der Lage sind, die HMG-CoA-Reduktase in der Leber kompetitiv zu hemmen. Wie die nachfolgende Abbildung zeigt, ist der Angriffspunkt der Monacoline die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase in der Leberzelle.
Die HMG-CoA-Reduktase wandelt 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat um. Die Monacoline bieten sich der Reduktase als Substrat an und dämpfen auf diese Weise deren Effektivität. Ein Monacolin-Mokekül verdrängt während seiner aktiven Wirkdauer 10.000 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Moleküle, so dass die HMG-CoA-Reduktase mit einer Art von ‘Placebo’ beschäftigt wird. Durch diesen kleinen Trick resultiert am Ende eine Senkung der Produktion von Cholesterin-Vorstufen.
Durch die zeitweise leichte Hemmung der Reduktase kommt es einer leichten Anhäufung von Vorstufen des 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A, nämlich dem Acetoacetyl-CoA und dem Acetyl-CoA. Diese Vorstufen stauen sich ein wenig an und stehen anderen Stoffwechselvorgängen (z.B. der Gluconeogenese) in höherem Umfange zur Verfügung. Entscheidend ist hier das Acetyl-CoA als letztes Glied in der Kette der Cholesterinsynthese.
Acetyl-CoA ist eine energiereiche Schlüsselsubstanz, die normalerweise aus Pyruvat entsteht, das selbst wiederum aus Nahrungsstoffen entsteht. Zuviel Acetyl-CoA bremst nun die eigene Erzeugung aus Pyruvat, weil durch die Reismehl-induzierte Dämpfung genügend Acetyl-CoA vorhanden ist und eine steigende Acetyl CoA-Konzentration ein chemisches Signal zur Produktionsdämpfung aus Pyruvat ist. Gleichzeitig stimuliert ein leichtes Überwiegen von Acetyl-CoA die Umwandlung von Pyruvat in Oxalacetat (siehe Abbildung).
Oxalacetat wiederum ist ein wesentlicher Bestandteil zum Neuaufbau von Blutzucker in der Leberzelle. Man nennt diesen reichlich komplizierten Vorgang auch Gluconeogenese. Der dazu notwendige Kreislauf ist energieintensiv, kann aber innerhalb weniger Minuten angeschaltet werden. Er dient dazu, dem Organismus genügend Blutzucker (Glukose) bereit zustellen, denn Glukose ist der einzige Treibstoff, den z.B. das Gehirn im Normalzustand verwenden kann.
Dieser indirekt blutzuckerstabilisierende Effekt des roten Reismehls führt dazu, dass man bei Diabetikern mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes eine Senkung erhöhter Nüchternblutzuckerwerte erreichen kann. Man kann auch den Blutzucker, der nach einer Mahlzeit gemessen wird (sog. postprandialer Blutzucker) senken. Zusätzlich besteht die Möglichkeit, den HbA1c-Wert (ein Maß für einen stabil eingestellten Diabetes mellitus) in den Normbereich senken. Dies besonders bei Diabetikern, die noch nicht insulinpflichtig geworden sind.
Auf die gleiche Art funktioniert auch die Gewichtsreduktion mit rotem Reismehl. Denn Patienten, die an Hungerattacken durch starke Blutzuckerschwankungen leiden, können mit rotem Reismehl ihre Blutzuckerschwankungen stabilisieren. Dies führt zu einer drastischen Reduktion des Hungergefühls und eine kalorienreduzierte Kost kann der deutlich weniger gestresste Übergewichtige viel leichter durchhalten.
Die Monacoline können die Produktion der für die Cholesterinsynthese notwendigen Grundgerüste nicht vollständig blockieren, sondern lediglich dämpfen. Man bezeichnet die Monacoline deshalb auch als kompetitive HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Ihre Wirkung ist reversibel und nach dem die Monacoline abgebaut sind, lässt die Wirkung nach. Eine dauerhafte Gabe der Monacoline ist deshalb zwingend.
In Monascus purpureus Went-fermentiertem roten Reismehl sind Monacoline in unterschiedlicher Menge vorhanden, da Schwankungen bei der Produktion des Naturproduktes üblich sind.
Unter den diversen Monacolinen dominiert die Mevinolinsäure gemeinsam mit dem korrespondierenden Lakton Monacolin K mit einem Volumenanteil von insgesamt 85-90%. Die Summenformeln beider Substanzen sind unterschiedlich und lauten C24H38O6 (Mevinolinsäure) bzw. C24H36O5 (Monacolin K).
Die chemischen Strukturformel des Laktons Monacolin K lautet [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-1-naphthyl][(S)-2-methylbutanoat]. Die Strukturformel der korrespondierenden Hydroxysäure Mevinolinsäure hingegen lautet (2-[((1S,2S,6R,8S,8AR)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-[(s)-2-methyl-butanonylhydroxy]-2,6-dimethyl-1-naphthyl])-3-R,5R-dihydroxy-heptanolische Säure.
Das Monacolin-Spektrum aus Mevinolinsäure und Monacolin K wird durch andere Monacoline ergänzt. Es handelt sich dabei um den Methylester von Monacolin K, Monacolin L (Hydroxysäureform und Laktonform), den Methylester von Monacolin L sowie Dehydromonacolin K und Dihydromonacolin K.
Die pharmakologisch wirksamen Monacoline weisen alle einen offenen Laktonring auf, der dem Substrat der HMG-CoA-Reduktase, dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (siehe oben), chemisch sehr ähnlich ist. Die Wirkung der Monacoline liegt nach Endo (1985) darin begründet, dass ihre Affinität zur HMG-CoA-Reduktase bis zu 10.000 mal höher sein kann als zu deren natürlichem Substrat (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A). Gesichert ist eine microsomale HMG-CoA-Reduktasehemmung für alle genannten Monacoline und dies schon vor etwa 20 Jahren: Monacolin K, Monacolin L und De- bzw. Dihydromonacolin K.
Pharmakologie von Mevinolinsäure und Monacolin K
Da die Mevinolinsäure im roten Reismehl das dominierende Monacolin ist, hat es auch den größten Anteil an der pharmakologischen Wirksamkeit. Da im Westen vielfach die Mevinolinsäure mit Lovastatin verwechselt wird, muss man einen intensiven Blick auf beide Substanzen werfen. Ihr kleiner Unterschied, der nur aus einem einzigen, zusätzlichen H2O-Molekül in der Mevinolinsäure besteht, führt zu erheblichen Unterschieden in der Wirksamkeit.